Trama

Sono passati sette anni dal disastro di Raccoon City; affossata dallo scandalo seguito alla distruzione della città, la Umbrella Corporation ha dichiarato bancarotta, ma questo non è servito a eliminare il T-Virus dalla faccia della Terra.
Il pericoloso agente virale, infatti, è ancora in circolazione, e il cosiddetto bio-terrorismo sta diventando un fenomeno sempre più diffuso a livello globale. Secondo alcuni, dietro a tutti gli attentati vi sarebbe la mano del generale Miguel Grande, il dittatore di un non meglio identificato Paese del centrasia nemico degli Stati Uniti.
Per tentare di contrastare questo fenomeno il Pentagono ha stanziato una grande quantità di denaro per portare avanti un programma di ricerca alternativo; a capo di questo programma vi è la WilPharma, una grossa multinazionale che però viene presto accusata dall'organizzazione per i diritti umani Terra Save di fare uso di cavie umane per i propri esperimenti.
La scena si sposta quindi all'aeroporto di Harvardville, una piccola cittadina che ospita, poco distante, la sede principale della Will Pharma, dove vengono condotti alcuni dei principali esperimenti sul T-Virus. Claire Redfield, sopravvissuta alla tragedia di Raccoon City, e ora membro attivo di Terra Save, arriva ad Harvardville, probabilmente per partecipare ad una manifestazione indetta dalla sua organizzazione contro il senatore Ron Davis, membro dello staff presidenziale e maggiore azionista della WilPharma, giunto a sua volta nella cittadina. Proprio quando il senatore sta lasciando l'aeroporto un uomo infettato dal T-Virus, scambiato inizialmente per uno dei manifestanti che stanno bloccando l'ingresso, aggredisce il poliziotto che lo stava arrestando, e in breve la zona si riempie di contagiati. Nell'aeroporto si scatena il panico, anche dopo che un grosso aereo di linea, a bordo del quale era salito un passeggero infetto, si schianta contro il terminal in un tentativo di atterraggio.
L'intera struttura viene recintata dalla polizia, e una squadra dell'SRT viene allestita per portare in salvo le persone rimaste intrappolate all'interno; a capo della squadra viene messo Leon S. Kennedy, giunto apposta da Washington su ordine del presidente. Per evitare di accrescere il numero di contagiati Leon restringe il numero di partecipanti alla missione a tre sole persone: oltre a lui, nell'aeroporto entrano l'agente speciale Gregg Glen e il capitano Angela Miller. Dopo un faccia a faccia non molto piacevole con un nugolo di infetti il gruppo riesce a raggiungere la sala dove i sopravvissuti si sono rifugiati: oltre a Claire c'è lo stesso senatore Davis, la segretaria di quest'ultimo e Rani, la nipote di un'altra attivista di Terra Save che era andata a prendere Claire all'aeroporto.
Durante la fuga Gregg viene morso da un contagiato, e si sacrifica per permettere al resto del gruppo di guadagnare l'uscita.
Al termine dell'operazione l'aeroporto viene rapidamente ripulito da tutti gli infetti, e dopo poco al campo giungono alcuni camion della WilPharma, giunti lì per vaccinare i superstiti con uno straordinario ritrovato in grado di contrastare l'azione del T-Virus; l'ideatore del vaccino è il dottor Frederic Downing. Si scopre quindi che la WilPharma aveva sviluppato già da tempo il farmaco, ma a causa della perdita di credibilità ad opera di Terra Save non aveva potuto procedere alla vaccinazione di massa degli Stati Uniti, e questo getta Claire in uno stato di profonda inquietudine.
I camion coi vaccini però vengono distrutti improvvisamente da una bomba, e dopo poco al governo americano viene fatto pervenire un ultimatum: se entro mezzanotte il governo non renderà pubblico il proprio coinvolgimento negli studi condotti sul T-Virus da Umbrella e nel disastro di Raccoon City, i terroristi spargeranno il T-Virus in tutte le zone popolate degli Stati Uniti.
La sola speranza per evitare il disastro potrebbe essere l'arresto del dottor Curtis Miller, uno dei capi dell'organizzazione, che Claire aveva visto in aeroporto subito dopo la comparsa dei primi infetti. Angela, che si scopre essere la sorella minore di Curtis, si reca assieme a Leon a casa sua, ma al loro arrivo trovano l'abitazione in fiamme.
Nel frattempo Claire, ancora turbata dai sensi di colpa, accompagna il dottor Downing allo stabilimento della Will Pharma per poter recuperare i dati attinenti al vaccino, scoprendo dallo stesso Frederic che la società è in possesso anche del G-Virus, reperito sul mercato nero. Claire avverte Leon, che decide di raggiungerla assieme ad Angela, e subito dopo aver visto Curtis aggirarsi per la struttura Claire riceve una telefonata da Frederic, uscito momentaneamente dal suo ufficio, che la avverte della presenza di una bomba. L'ordigno esplode subito dopo, provocando gravi danni all'edificio e la fuga di agenti patogeni pericolosi, tra i quali il T-Virus.
Leon e Angela, giunti allo stabilimento, si dividono, e mentre Leon corre in aiuto di Claire, rimasta ferita nell'esplosione, Angela ritrova suo fratello: Curtis, il cui unico scopo è vendicare la moglie e la figlia, morte a Raccoon City, si è appena inoculato il G-Virus, trasformandosi davanti alla sorella in un gigantesco Tyrant. Il mostro fa presto strage della squadra di marine intervenuta per fermarlo, ma prima che possa aggredire anche Angela Leon interviene in difesa di quest'ultima.
Contemporaneamente il computer centrale inizia la procedura per la messa in sicurezza dell'edificio (a forma di anello), facendo sprofondare in un gigantesco baratro, uno dopo l'altro, tutti i blocchi dei quali è composto. Angela rimane intrappolata, ritrovandosi a tu per tu con Curtis, ma questi, tornato momentaneamente in sè, le permette di fuggire, morendo poco dopo a causa della caduta dell'ultimo blocco.
Terminata la crisi, il senatore Davis raggiunge personalmente la struttura, e Claire, dopo aver scoperto che l'intero scontro con il Tyrant era stato registrato dalle telecamere della sorveglianza, lo affronta, credendo che sia lui l'artefice degli attentati, ma le sue deduzioni si rivelano errate.
In realtà il grande architetto dell'intera vicenda è Frederic, un ex scienziato di Umbrella, che dopo aver rubato campioni del T-Virus e del G-Virus subito prima del disastro a Raccoon City aveva iniziato a lavorare con WilPharma per poter creare anche un vaccino, in modo da poter vendere l'intero pacchetto ai terroristi.
Leon, Claire e Angela lo raggiungono proprio mentre il dottore sta trattando via telefono col Generale Grande, arrestandolo e recuperando tutti i campioni.
Leon e Claire, terminata la loro nuova avventura, si separano, promettendosi di rincontrarsi. Poco tempo dopo anche la WilPharma, a causa dello scandalo, entra in crisi, e tutte le sue ricerche vengono recuperate da una nuova multinazionale, la Tri-Cell.
La scena finale mostra il senatore Ron Davis assassinato nel suo studio e gli scienziati della Tri-Cell che recuperano tra le macerie dello stabilimento di Will Pharma campioni del Tyrant: l'incubo continua.