Umbrella Corporation
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Claire Redfield e suo fratello maggiore Chris sono due bambini che vivono nell'orfanotrofio di Raccoon City, una piccola città sotto il controllo della società farmaceutica nota come Umbrella Corporation. Claire conosce e fa amicizia con Lisa Trevor, una bambina sfigurata che è stata vittima di alcuni esperimenti. Il dottor William Birkin, un impiegato della Umbrella, è il sovrintendente dell'orfanotrofio e da esso preleva i bambini per i propri esperimenti. Claire fugge da Birkin quando viene selezionata per essere parte di uno di questi esperimenti.
Nel 1998, Claire fa ritorno a Raccoon City, facendosi dare un passaggio da un semirimorchio. Mentre è distratto, il guidatore investe una donna che cammina sulla strada, e quando Claire e il guidatore scendono dal camion per indagare, la donna scompare lasciandosi dietro solo una pozza di sangue. Il Dobermann del guidatore lecca il sangue e, nel tempo, inizia a schiumare dalla bocca, comportandosi in modo strano. Nel frattempo, Leon S. Kennedy, una recluta del dipartimento di polizia, si accorge di come la gestrice della tavola calda della città abbia del sangue che gli cola dagli occhi, quando un corvo deforme sbatte contro la finestra del locale.
Claire si dirige a casa di suo fratello Chris per avvertirlo riguardo agli esperimenti della Umbrella, rivelando che il giornalista Ben Bertolucci è la fonte delle sue informazioni. Ben le rivela che la Umbrella ha involontariamente inquinato le acque della città con un virus sperimentale. Quando Chris, scettico, esce di casa per andare al lavoro, Claire ruba la sua moto. Prima che possa andarsene, un bambino irrompe in casa scappando da sua madre; entrambi hanno subito una grave perdita di capelli, si comportano in modo strano e sono coperti di sangue.
Alla centrale di polizia, la Squadra Alpha della S.T.A.R.S ha un incontro con il capo Brian Irons per discutere in merito agli eventi recenti. Irons spiega di non sapere cosa stia succedendo, ma che la squadra Bravo risulta dispersa nel corso di un'indagine su una morte avvenuta a Villa Spencer, poco fuori dalla città. La Squadra Alpha, composta da Chris, Jill Valentine, Richard Aiken, Brad Vickers e Albert Wesker viene inviata alla villa per indagare. Giunti sul posto in elicottero, il gruppo trova il mezzo della squadra Bravo e segue le tracce fino alla villa.
All'interno, il gruppo si divide, con Jill e Wesker che si allontanano in coppia. All'insaputa del resto del gruppo, Wesker è un operativo di un gruppo sconosciuto, incaricato di rubare il virus di Birkin, usando le informazioni precedentemente avute in suo possesso per muoversi all'interno della villa. Jill sopravvive allo schianto dell'elicottero all'interno della villa, dopo che il pilota Brad è stato morso da uno zombi. Wesker salva Jill da un altro zombi prima di annununciarle il suo tradimento e lasciare il gruppo. Nel frattempo, Chris e Richard incontrano degli zombi intenti a divorare i cadaveri della squadra Bravo: Richard viene divorato mentre Chris affronta l'orda, con Jill che arriva alla fine per dargli supporto. La coppia fugge dagli zombi, seguendo Wesker all'interno di un passaggio sbloccato da lui stesso, tramite un pianoforte.
Nel mentre, alla stazione di polizia, il guidatore del camion viene morso dal suo cane, si trasforma in uno zombi e si schianta all'ingresso della centrale. Il capo Irons spara allo zombi in fiamme, risvegliando un addormentato Leon al quale annuncia la sua intenzione di andarsene, passandogli il comando. Irons si dirige fuori città, ma viene fermato dalle guardie della Umbrella, che si sono messe a sparare ai civili che cercano di lasciare il luogo. Di ritorno alla centrale, Irons viene attaccato dal cane zombi, ma viene salvato da Claire. Insieme, lei e Leon prendono alcune armi dal deposito e incontrano Ben nelle celle.
Divenuto isterico, Ben ruba la pistola di Leon, ma uno zombi all'interno della sua cella lo uccide prima che riesca a scappare. Leon, Claire e Irons abbandonano la centrale, ormai invasa dagli zombi, e si dirigono all'orfanotrofio, in cerca di un tunnel segreto della Umbrella al suo interno. Un Licker uccide Irons e attacca Leon, che viene però salvato da Lisa, che, uccisa la creatura, riconosce Claire e le dona le chiavi del passaggio segreto che conduce al N.E.S.T., il laboratorio di Birkin.
Wesker, mentre si avventura nel passaggio, giunge al N.E.S.T., dove incontra William Birkin, il quale estrae la sua pistola e gli spara al petto, prima che Wesker gli spari a sua volta, lasciandolo in fin di vita. Wesker per salvarsi uccide anche la moglie di Birkin, Annette, ma esita a premere il grilletto contro Sherry, figlia della coppia; nel mentre, Jill sopraggiunge e gli spara, uccidendolo. Chris si affretta a raggiungere Sherry e scopre che William, il quale lo aveva cresciuto come un figlio, si è iniettato con il cosiddetto virus G, iniziando a mutare. Chris, Sherry e Jill scappano da Birkin, riunendosi con Claire e Leon, e fuggono verso un treno sotterraneo che conduce fuori dalla città. Il treno si ferma quando Raccoon City viene distrutta, permettendo così a William Birkin, ormai mutato in una creatura mostruosa dal virus G, di attaccare il treno. Dopo un breve scontro con Birkin, Leon salva Claire sparando alla creatura con un lanciarazzi, uccidendola.
In una scena a metà dei titoli di coda, Wesker si risveglia all'interno di una sacca per cadaveri, senza riuscire a vedere niente. Una persona gli porge quindi degli occhiali da sole, identificandosi infine come Ada Wong, la quale era la sua fonte segreta, nonché colei che lo ha resuscitato.
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